Как улучшить качество жизни пациентов с острым лейкозом и коморбидной ишемической болезнью сердца, получающих индукционную химиотерапию на основе антрациклинов

За последние десятилетия развитие онкогематологии и внедрение новых режимов химиотерапии (ХТ) значительно изменили как ранние, так и отдаленные исходы для пациентов с острым лейкозом (ОЛ), увеличили продолжительность и улучшили качество жизни (QoL) этих пациентов. пациенты. Антрациклиновые антибиотики (АК) являются эффективными химиотерапевтическими средствами, которые включены в большинство схем ХТ. Одной из основных проблем при лечении антрациклинами остается кардиотоксичность, тяжесть которой иногда может ограничивать возможность продолжения специфической терапии [1]. Кардиотоксический эффект АК может значительно ухудшить качество жизни пациентов, что приводит к сильному дискомфорту, связанному с субъективными ощущениями пациентов, что иногда вынуждает их самостоятельно отказываться от лечения.

ОЛ у взрослых ассоциирован с плохим клиническим прогнозом и исходами лечения: только 26% пациентов достигают 5-летней выживаемости после постановки диагноза острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) [2]. Для пациентов с диагнозом AL агрессивная КТ с включением АК и трансплантация костного мозга остаются наиболее эффективными вариантами лечения, которые часто требуют длительной госпитализации и сопровождаются развитием серьезных побочных эффектов, в том числе антрациклиновой кардиотоксичности (AC). Тяжелое общее состояние больных, отрыв от привычного окружения, потеря социального статуса, необходимость длительного изматывающего лечения, инвалидность, угроза смерти негативно влияют на психоэмоциональное состояние пациентов, нарушают систему ценностей, привести к разрушению многих планов и потере надежды. Нарушение психического статуса пациентов влияет на течение основного заболевания, значительно ухудшает прогноз лейкемии и достижение согласия пациента и врача, что необходимо для положительного исхода [3, 4]. В последнее время качество жизни становится все более важным фактором в оценке эффективности лечения, наряду со статистическими параметрами, такими как ремиссия, безрецидивная выживаемость и общая смертность [5–7]. Кроме того, понимание качества жизни пациентов может помочь определить уровень их адаптации к заболеванию и определить необходимость назначения сопутствующей терапии как во время, так и после окончания КТ [2, 8–11]. что необходимо для положительного результата [3, 4]. В последнее время качество жизни становится все более важным фактором в оценке эффективности лечения, наряду со статистическими параметрами, такими как ремиссия, безрецидивная выживаемость и общая смертность [5–7]. Кроме того, понимание качества жизни пациентов может помочь определить уровень их адаптации к заболеванию и определить необходимость назначения сопутствующей терапии как во время, так и после окончания КТ [2, 8–11]. что необходимо для положительного результата [3, 4]. В последнее время качество жизни становится все более важным фактором в оценке эффективности лечения, наряду со статистическими параметрами, такими как ремиссия, безрецидивная выживаемость и общая смертность [5–7]. Кроме того, понимание качества жизни пациентов может помочь определить уровень их адаптации к заболеванию и определить необходимость назначения сопутствующей терапии как во время, так и после окончания КТ [2, 8–11].

В последнее время в Украине стремительно увеличивается количество исследований качества жизни онкогематологических больных. В мире гематологии качество жизни используется как один из критериев для оценки эффективности различных программ лечения, новых лекарств и для индивидуального мониторинга состояния пациента [6, 10, 12].

AL представляет собой тяжелое соматическое заболевание, которое в сочетании с сопутствующей ишемической болезнью сердца (ИБС) как фактор риска антрациклинового повреждения миокарда может существенно повлиять на физические, эмоциональные и социальные компоненты здоровья и жизнедеятельности пациентов, что в По нашему мнению, однозначно необходимо учитывать при комплексном лечении данного вида синтропии [13]. Донор NO – L-аргинин значительно улучшает функцию эндотелия у пациентов с ИБС и снижает риск повреждения сердца из-за АК [1]. Учитывая механизм кардиопротекторного действия L-аргинина, мы полагаем, что его введение во время индукционных курсов ХТ может улучшить качество жизни у пациентов с ОЛ с сопутствующей ИБС за счет предотвращения развития АЦ.

Целью исследования было оценить параметры качества жизни у пациентов с ОЛ при стандартной индукционной КТ в зависимости от наличия сопутствующей ИБС и улучшить их путем профилактики АЦ с помощью L-аргинина.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 147 пациентов с впервые выявленным ОЛ, достигших ремиссии после двух курсов индукционной КТ. Когорта составила 72 (49%) мужчин и 75 (51%) женщин, средний возраст 54,7 ± 9,3 года по шкале I – II Восточной кооперативной онкологической группы, 60–80% по индексу Карновского. Все пациенты находились на стационарном лечении в гематологическом отделении Полтавской областной клинической больницы им. М.В. Склифосовского. Период приема на работу длился с 2011 по 2017 год.

Пациенты поступали преимущественно с ОМЛ 111 (75,5%). ОМЛ по классификации FAB составил М _0–2 в 36 (32,4%) случаях; М ₃  – у 6 (5,4%); М ₄  – у 38 (34,2%); М ₅  – в 31 (28%) случае. Пациенты с ОМЛ получали стандартную индукционную КТ «7 + 3» или «5 + 2». М ₃ -промиелоцитарный вариант ОМЛ дополнительно лечился третиноином, М ₄ -миеломонобластный и М ₅ -монобластный – этопозид.

Острый лимфолейкоз (ОЛЛ) составил 36 (24,5%) наблюдений, при этом L ₁  по классификации FAB выявлен в 23 (63,9%) случаях, а L ₂  – в 13 (36,1%). ВСЕ пациенты получали стандартную схему BFM, содержащую преднизолон, винкристин, доксорубицин и аспарагиназу.

В зависимости от наличия сопутствующей ИБС пациенты были разделены на две группы: І (n = 81) – пациенты с ОЛ без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний; II (n = 66) – больные ОЛ с сопутствующей ИБС. Профилактика АК осуществлялась введением 4,2% 100 мл L-аргинина гидрохлорида внутривенно накануне и в дни инфузии АК с последующим пероральным приемом L-аргинина аспартата по 5 мл 3 раза в день в течение одного месяца. В связи с продолжающейся профилактикой антрациклин-индуцированного повреждения миокарда пациенты в обеих группах были дополнительно разделены на подгруппы: IA (n = 47) и IIA (n = 36) – пациенты, получавшие ХТ без L-аргинина; IB (n = 34) и ІІB (n = 30) – пациенты с ОЛ, получавшие ХТ и профилактику АЦ L-аргинином. Контрольную группу составили 18 здоровых лиц (10 мужчин и 8 женщин, средний возраст 22,5 ± 2,1 года).

В сравнительном аспекте оценка состояния пациентов во всех группах проводилась дважды: на исходном уровне и после 2- ^го курса индукционной ХТ, когда была достигнута ремиссия и были получены низкие кумулятивные дозы АК <200 мг / м ^2, эквивалентные доксорубицину. достиг. Клинически значимых различий между достигнутыми дозами в группах не было.

Исследование было одобрено местным этическим комитетом, и все пациенты дали письменное согласие перед включением в исследование.

Кардиотоксический эффект АК был оценен с помощью эхокардиографии и холтеровского мониторирования электрокардиографии (ЭКГ) и признан в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений 4.03 как снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более чем на 10% от исходного уровня и QTc , рассчитанного по формуле Базетт, удлинение превысило 450 мс. Кроме того, эпизоды «тихой ишемии» оценивались на основании депрессии сегмента ST на 1 мм или более при отсутствии типичного болевого синдрома.

Для изучения качества жизни пациентов использовалась анкета Short Form Medical Outcomes Study 36 (SF-36) с оценкой физических и психических компонентов качества жизни. Лицензия SF36v2 QM038232 была предоставлена ​​Optum.

Расчет и статистический анализ результатов опроса SF-36 проводился с помощью компьютерной программы QualityMetric’s Scoring Software 4.5 [14, 15]. Различия считали статистически значимыми при p <  0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов обеих подгрупп I группы без сопутствующей ИБС изменений сегмента ST и интервала QTc не было. При наличии коморбидной ИБС кратковременные эпизоды депрессии сегмента ST были диагностированы у 8 (22,2%) пациентов и 5 (16,7%) пациентов подгрупп IIA и IIB соответственно, которые развивались в условиях повышенной физической активности и не сопровождались типичный болевой синдром в клинике. По данным эхокардиографии, у пациентов всех подгрупп на момент постановки диагноза АЛ признаков систолической дисфункции не было.

Анализ качества жизни пациентов с ОЛ на момент первоначального диагноза лейкемии, независимо от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, показал чрезвычайно низкие уровни качества жизни во всех подгруппах. До КТ у пациентов были достоверно более низкие показатели по всем оцениваемым параметрам, включая шкалы сводных показателей физического и психического компонентов КЖ, по сравнению со здоровыми респондентами (таблица). Физический статус пациентов всех подгрупп был в 1,5 раза ниже ( p  <0,05) по сравнению с нормальными значениями. Общий показатель психического статуса по сравнению с практически здоровыми респондентами в подгруппе IA был ниже в 1,9 раза ( p <  0,05); в подгруппе IB – в 1,8 раза ( р  <0,05), в подгруппе ІІА – в 1,8 раза ( р <0,05), а в подгруппе ІIB – в 1,9 раза ( p  <0,05) меньше нормальных значений (см. Таблицу). Мы не обнаружили зависимости влияния сопутствующей ИБС на уровень КЖ в начале ОЛ, что можно объяснить тяжестью основного заболевания и быстрым его началом.

После индукционной КТ все пациенты были снова обследованы. Накопительное АА дозах , эквивалентных доксорубицин достиг (174,07 ± 22,13) мг / м ² , (162,04 ± 24,65) мг / м ² , (179,20 ± 19,24) мг / м ² и (166,49 ± 27,34) мг / м ² у пациентов групп IA, IIA, IB и IIB соответственно ( p  > 0,05).

Холтеровское мониторирование ЭКГ показало увеличение количества безболезненных периодов ишемии миокарда у 29 (80,5%) пациентов подгруппы IIA по сравнению с 8 (22,2%) до лечения; р  <0,001. Удлинение QTc было отмечено у 14 (38,8%) пациентов подгруппы IIA против  7 (14,9%) пациентов  подгруппы IA без ИБС; р  <0,05. Наличие ИБС было фактором риска развития АК, проявлениями которого являются удлинение интервала QTc (OR = 3,636; 95% ДИ = 1,278–10,349; p  <0,05) и снижение напряжения QRS (OR = 3,482; 95% ДИ. = 1,270–9,549; p <0,05). Эхокардиография показала снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня у 13 (36%) пациентов подгруппы IIA, без существенной разницы по сравнению с подгруппой IA. Изменения эхокардиографии, полученные в этом исследовании, согласуются с результатами Sawaya et al. и Thakur et al. [16, 17].

Было показано, что при достижении ремиссии общее состояние пациента, клинические и лабораторные данные улучшались, однако показатели КЖ при улучшении оставались значительно ниже нормальных значений. Наши результаты согласуются с ранее опубликованными данными украинских исследователей, изучавших качество жизни пациентов с ОЛ [5, 12]. У пациентов подгруппы IA без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, не получавших профилактику АЦ, достоверно увеличились следующие показатели: показатели их физического функционирования в 1,2 раза ( p  <0,05); роль физических проблем в ограничении жизни – в 1,4 раза ( p  <0,05); общее состояние здоровья – в 1,2 раза ( р  <0,05); жизнеспособность – в 1,5 раза ( p <0,05); роль эмоциональных проблем в ограничении жизни – в 1,5 раза ( p  <0,05); психическое здоровье – в 1,6 раза ( р  <0,05). Что касается сводных показателей, то статистически значимые изменения зафиксированы только в улучшении психического статуса в 1,5 раза ( р  <0,05); при этом физический статус пациентов в подгруппе IA существенно не изменился (см. таблицу).

При переоценке качества жизни у пациентов подгруппы IIA с сопутствующей ИБС была выявлена ​​аналогичная картина изменений. По сравнению с данными до лечения показатели физического функционирования улучшились в 1,2 раза ( p  <0,05); общее состояние здоровья – в 1,2 раза ( р  <0,05); жизнеспособность – в 1,3 раза ( р  <0,05); психическое здоровье – в 1,3 раза ( р  <0,05). По суммарным шкалам также отмечена картина, аналогичная данным подгруппы IA. Достоверное улучшение было достигнуто только по психическому статусу в 1,3 раза (р <0,05) без статистически значимых изменений физического компонента КЖ (см. Таблицу).

Следует отметить, что уровень качества жизни пациентов в подгруппах IA и IIA после достижения ремиссии оставался значительно ниже, чем у практически здоровых лиц, что в первую очередь связано с необходимостью дальнейшего длительного лечения и, вероятно, опасениями развитие рецидива заболевания. Наличие сопутствующей ИБС не оказало существенного влияния на уровень качества жизни. Хотя самые низкие показатели КЖ после индукционной КТ наблюдались у пациентов подгруппы IIA, достоверное различие с данными пациентов подгруппы IA, у которых не было сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, было обнаружено только между уровнями физического функционирования ( p  <0,05) без статистически значимые изменения суммарной физической составляющей (см. таблицу).

Наилучшие показатели качества жизни были получены у пациентов подгруппы IB, не имевших сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и принимавших L-аргинин. После индукционной КТ у пациентов этой подгруппы показатели КЖ улучшились по следующим категориям: физическое функционирование – в 1,3 раза ( p  <0,05), роль физических проблем в ограничении жизни – в 1,3 раза ( p  <0,05), телесная боль – в 1,3 раза ( p  <0,05), общее состояние здоровья – в 1,3 раза ( p  <0,05), жизненный тонус – в 1,4 раза ( p  <0,05), роль эмоциональных проблем в ограничении жизни – в 1,4 раза ( р  <0,05), психическое здоровье – в 1,5 раза ( р <0,05). У пациентов подгруппы IB наблюдалось улучшение как психических, так и физических сводных компонентов КЖ по сравнению с исходными показателями. Психическое состояние этих пациентов улучшилось в 1,4 раза ( р  <0,05), физическое – в 1,2 раза ( р  <0,05). Следует подчеркнуть, что показатель телесной боли у пациентов подгруппы IB, улучшившийся в 1,3 раза по сравнению с исходным уровнем ( p <0,05), не имел статистической разницы по сравнению с практически здоровым уровнем.

L-аргинин у пациентов группы IIB с ОЛ и сопутствующей ИБС снизил частоту «тихой ишемии» по данным холтеровского мониторирования ЭКГ на 40,5%; p  <0,05, удлинение интервала QTc – на 28,8%; р  <0,05, а по данным эхокардиографии снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня – на 22,7%; р  <0,05. Отсутствие профилактики L-аргинином было фактором риска для AC: безболезненная депрессия сегмента ST (OR = 6,214; 95% ДИ = 2,064–18,710; p  <0,05); Удлинение QTc (OR = 5,727; 95% CI = 1,458–22,497; p  <0,05) и снижение ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня (OR = 3,674; 95% CI = 1,049–12,865; p <0,05). У пациентов этой группы с сопутствующей ИБС, получавших L-аргинин во время индукционной КТ, систолической дисфункции не было.

Введение L-аргинина во время индукционной ХТ с целью снижения риска развития АК позволило улучшить качество жизни пациентов подгруппы IIB с сопутствующей ИБС. Показатель телесной боли улучшился в 1,1 раза ( p <0,05), роль физических проблем в жизнедеятельности – в 1,2 раза ( p  <0,05), жизненный тонус – в 1,4 раза ( p  <0,05), роль эмоциональных проблем. проблемы – в 1,3 раза ( p  <0,05). Суммарная физическая составляющая качества жизни пациентов подгруппы IIB существенно не изменилась. При этом психическое состояние этих пациентов улучшилось в 1,4 раза ( p  <0,05), сохранив статистически значимую разницу по сравнению с параметры контрольной группы.

ВЫВОДЫ

Таким образом, AL играет критическую роль в ухудшении качества жизни у пациентов в начале заболевания до начала КТ. По мере уменьшения симптомов основного заболевания наблюдается прогрессивное постепенное улучшение показателей качества жизни этих пациентов.

Наличие сопутствующей ИБС и высокий риск антрациклин-индуцированного повреждения миокарда существенно влияют на показатели качества жизни пациентов с ОЛ в динамике индукции СТ. Профилактическое введение L-аргинина во время курсов индукции ремиссии значительно снижает риск развития АК и улучшает качество жизни пациентов с ОЛ и сопутствующей ИБС. Качество жизни оценивали с помощью опросника SF-36, который следует использовать у пациентов с ОЛ группы высокого кардиологического риска для оценки качества жизни при индукционной КТ.

ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

• 1. Скрыпник И., Маслова Г., Лыманец Т. и др. L-аргинин – эффективное лекарство для профилактики эндотелиальной дисфункции, предиктора кардиотоксичности антрациклинов у пациентов с острым лейкозом. Exp Oncol 2017; 39: 308–11.
• 2. Король Э., Ван С., Джонсон К. и др. Связанное со здоровьем качество жизни пациентов с острым миелоидным лейкозом: систематический обзор литературы. Oncol Ther 2017; 5: 1–16.
• 3. Маслова Г.С. Оценка тревожных и депрессивных расстройств у больных гемобластозом и современные методы их коррекции. Свит Мед Биол 2009; 3: 191–5 (на украинском языке).
• 4. Скрыпник ІМ, Маслова Г.С. Современные подходы к оценке физиологического состояния здоровья и качества жизни онкогематологических больных. Значение и место антидепрессантов в комплексном лечении. Крымский журнал внутренних дел 2008; 1: 92–5 (на украинском языке).
• 5. Горяинова Н.В., Басова О.В., Третьяк Н.М. и др. Качество жизни при остром лейкозе при использовании различных программ химиотерапии. Укр Дж. Гематол Трансфус 2015; 38: 114–25 (на украинском языке).
• 6. Крячок І, Тыторенко І. Исследование качества жизни пожилых пациентов с неходжкинскими лимфомами. Укр Дж. Гематол Трансфус 2015; 38: 195–204 (на украинском языке).
• 7. Словачек Л., Словацкова Б., Джебавы Л. Глобальное качество жизни пациентов, перенесших трансплантацию гемапоэтических стволовых клеток: результаты трансверсального и ретроспективного исследования. Exp Oncol 2005; 27: 238–42.
• 8. Эфисас Ф, Новик А., Виньетти М. Качество жизни, связанное со здоровьем, и оценка симптомов в клинических исследованиях пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями: где мы находимся сейчас и куда мы идем отсюда? Haematologica 2007; 92: 1596–8.
• 9. Моллер Т., Адамсен Л., Аппель К. Качество жизни, связанное со здоровьем, и влияние инфекционной коморбидности при амбулаторном ведении пациентов с острым лейкозом. Лимфома Лейка 2012; 53: 1896–904.
• 10. Олива Э. Н., Нобиле Ф., Алимена Г. Качество жизни пожилых пациентов с острым миелоидным лейкозом: пациенты могут быть более точными, чем врачи. Haematologica 2011; 96: 696–702.
• 11. Секерс М.А., Стоун Р.М., Захрие Д. и др. Принятие решений и качество жизни пожилых людей с острым миелоидным лейкозом или развитым миелодиспластическим синдромом. Leukemia 2004; 18: 809–26.
• 12. Третьяк Н.М., Басова О.В., Горяинова Н.В. Обоснование исследования качества жизни больных лейкемией в Украине. Укр Ж. Гематол Трансфус 2012; 36: 278–85 (на украинском языке).
• 13. Лыманец Т., Скрыпник И., Маслова Г. и др. Качество жизни больных острым лейкозом с коморбидной ишемической болезнью сердца. Тезисы докладов 23- ^го Конгресса EHA; 14–17 июня 2018 г .; Стокгольм. HemaSphere 2 (S1); 2018: 452.
• 14. Амирджанова В.Н., Горячев Д.В., Коршунов Н.И. Опросник SF-36 индексы качества жизни населения. Rheumatol Sci Pract 2008; 1: 36–48.
• 15. Маруиш МЭ. Руководство пользователя обследования состояния здоровья SF-36v2 (3- ^е  изд.). Линкольн, Род-Айленд: QualityMetric Incorporated, 2011. 330 с.
• 16. Савая Х., Себаг А., Плана Дж. С. и др. Оценка эхокардиографии и биомаркеров для расширенного прогнозирования кардиотоксичности у пациентов, получавших антрациклины, таксаны и трастузумаб. Circ Cardiovasc Imaging 2012; 5: 596–603.
• 17. Такур А., Виттелес Р.М. Дисфункция левого желудочка, вызванная терапией рака: вмешательства и прогноз. J Cardiac Fail 2014; 20: 155–8.