2019 №9 Огляд оновлених клінічних рекомендацій щодо ведення побічних реакцій при імунотерапії онкологічних захворювань

Огляд оновлених клінічних рекомендацій щодо ведення побічних реакцій при імунотерапії онкологічних захворювань
Перші стратегії імунотерапії раку були спрямовані на посилення протипухлинної відповіді імунної системи шляхом впливу на цитокіни й інші молекули, що регулюють імунну активність клітини. До цієї групи належать інтерлейкін (IL)‑2 та інтерферон (IFN) α‑2b, які використовували для терапії меланоми та нирковоклітинного раку. Імуномодулятори леналідомід і помалідомід, які раніше застосовували у лікуванні множинної мієломи, мають інший механізм дії. Він полягає, зокрема, у костимуляції Т-клітин та натуральних кілерів (NK-клітин), підвищенні продукції IL‑2 та IFN-γ та зниженні рівнів IL‑6 та фактора некрозу пухлини (TNF). Нещодавно Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) були схвалені препарати для лікування онкологічних захворювань нового покоління: інгібітори імунних контрольних точок (immune checkpoint inhibitors, ICI) та Т-клітини з химерними рецепторами до антигенів (CAR-Т).
Інгібітори контрольних точок (ІКТ) впливають на такі контрольні точки імунних клітин, як білок запрограмованої клітинної смерті‑1 (PD‑1: ніволумаб, пембролізумаб), ліганд PD‑1 (PD-L1: атезолізумаб, авелумаб, дурвалумаб), а також цитотоксичний Т-лімфоцитасоційований антиген‑4 (CTLA‑4: іпілімумаб, тремелімумаб). Нині показання до застосування ІТК включають: рак легенів (дрібноклітинний та недрібноклітинний), голови та шиї, сечового міхура, нирки, шлунка, яєчника та печінки, а також меланому, лімфому Ходжкіна, карциному клітин Меркеля та пухлини із порушенням механізмів репарації. IКТ, які раніше застосовували для терапії пізніх стадій раку, зараз призначають на більш ранніх етапах лікування.  Найновішим доповненням до арсеналу засобів боротьби з онкологічними захворюваннями стала терапія CAR-T-клітинами. Зараз використовують методику генетичної модифікації рецепторів С19 аутологічних Т-клітин, що дозволяє імунній системі пацієнта розпізнавати та знищувати ракові клітини. На сьогодні FDA схвалені такі препарати цієї групи: axicabtagene ciloleucel для лікування дифузних В-великоклітинних лімфом (DLBCL) та tisagenlecleucel – ​для терапії DLBCL і гострого лімфобластного лейкозу, що походить із прекурсорів В-клітин.
Інгібітори контрольних точок Активація Т-клітин є ключовим компонентом протипухлинного захисту. Проте неконтрольована активація може призводити до запуску аутоімунних процесів. Для підтримання імунологічної толерантності існують регуляторні імунні клітини, імуносупресивні цитокіни та хемокіни і контрольні точки імунної відповіді. Білки контрольних точок – ​це рецептори, що експресуються Т-клітинами і при зв’язуванні із відповідним лігандом запускають сигнальний каскад, який пригнічує Т-активацію. Злоякісні клітини можуть використовувати інгібувальні молекули для уникнення розпізнавання імунною системою та елімінації. ІТК – ​це препарати моноклональних антитіл, які блокують рецептори Т-клітин. Таким чином, супресія імунних клітин не відбувається, і активується протипухлинна відповідь. CTLA‑4 – ​це негативний регулятор Т-клітинної активації, який експресується Т-хелперами (CD4+), Т-кілерами (CD8+) і Т-регуляторними клітинами (Treg). CTLA‑4 модифікує реакцію Т-лімфоцитів на активацію антигеном. Блокування CTLА‑4 призводить до збільшення кількості активних і проліферувальних Т-ефекторних клонів, а також до зниження імуносупресивної активності Т-регуляторів. Рецептор PD‑1 міститься на мембрані багатьох імунних клітин, наприклад, Т- та В-лімфоцитів і NK-клітин. Ліганди цього рецептора експресуються у різних тканинах: PD-L1 характерний для більшості типів тканин і також продукується пухлинними клітинами, тоді як PD-L2 виробляється гемопоетичними клітинами. Цей сигнальний шлях інгібує вже активовані Т-клітини, пригнічує їх поділ через зниження рівнів IL‑2, IFN-γ, TNF. Блокується апоптоз ракових клітин, розвивається виснаження Т-клітин і переродження Т-ефекторів на Т-регулятори із супресивною активністю. Терапевтичний потенціал інгібіторів PD/PD-L1 полягає у реактивації Т-клітинних популяцій, виснажених тривалим впливом антигенів.

http://health-ua.com/